Neben dem Wipptal mit dem Brennerpass, der mit 1374 m ü. M. der niedrigste Alpenübergang am Nordtiroler Alpenhauptkamm gen Süden ist, stellt das Zillertal aufgrund seiner geringen Steigung bis Mayrhofen und auch seiner relativen Breite einen bedeutenden natürlichen Verkehrskorridor dar, der vor der Zeit der Besiedelung bereits von Wanderherden über Jahrtausende als Verbindung zum Wipptal (über das Tuxerjoch), als auch nach Süden und vice versa über das Pfitscher

Joch regelmässig benützt wurde. Funde aus der Mittleren Steinzeit, welche am Tuxer Joch im Jahr 1986 getätigt wurden weisen eine auf 2340 m ü. M. liegende Jagdstation aus dem Mesolithikum hin. Dabei handelte es sich nachweislich um keine beständige Form einer Siedlung, sondern um eine nomadisch angelegte, rasch örtlich versetzbare Lagerstelle, die ausschliesslich der Jagd und den daraus erwachsenden Bedürfnissen der Jäger sowie der Konservierung der Beute (Lufttrocknung, Rauchkonservierung durch Selchen) diente. Vergleichbar erscheint diese Form der Jagdbewirtschaftung mit der noch heute in Nordtirol vorherrschenden halbnomadischen Praxis der Viehzucht, bei der in den Sommermonaten das Vieh auf Bergweisen getrieben wird und dort über bis in den Herbst verweilt. Hierbei wird das Vieh Ende Juni auf die sogenannten „Niederleger“ – Almen (Alpwiesen) getrieben und nach dem Abgrasen des dortigen Futters auf die „Hochleger“ – Almen verbracht, um dort im teilweise weitläufigen alpinen Gelände weitestgehend selbständig im Herdenverband zu leben. Während bis vor wenigen Jahrzehnten diese Form der montanen Viehwirtschaft noch mit Milchzucht vereint war – eine sehr personalintensive Form der Bewirtschaftung, da das Vieh zum täglichen Melken mehrmals zusammengetrieben werden musste und die Rohmilch vor Ort durch die „Kaser“ zu grosslaibigen Käserädern verarbeitet wurde – wird heute überwiegend durch Jungrinder und in steilen Geländeabschnitten die Bergbeweidung durch Schafe bevorzugt.

Beim mesolithischen Fund am Tuxer Joch wurden für die Jagd und das Aufbrechen des Wildes typische Steingeräte gefunden, die teils aus Feuerstein (lapis vivus) aus der Kreidezeit und teils aus Hornstein (Jurazeit) bestehen. Diese werkzeugtechnische Spezifikation belegt eine bewusste arbeitsabläufige Verwendung unterschiedlicher Materialien gemäss den Erfordernissen der jeweiligen manipulativen Tätigkeiten, wie sie in Ansätzen bereits typisch für das Jungpaläolithikum war. Weitere derartige Entdeckungen im Nordtiroler Raum wurden in der Gemeinde Münster (Unterinntal) am Ziereinersee (Rofangebirge), sowie in Osttirol (St. Jakob in Defreggen, in der Nähe der Lappach-Alm) getätigt. Gemeinsam ist diesen Funden, dass sie ausschliesslich auf eine nomadische Gesellschaft von Jägern und Sammlern hinweisen.

Eine erste und dünne Besiedelung des Zillertales erfolgte vermutlich zwischen 1200 und 800 v. Chr. in der ausgehenden Bronzezeit, Siedlungsreste aus der jüngeren Eisenzeit (500 v. Chr.) belegen eine sesshafte Bevölkerung ab diesem Zeitabschnitt. Einige Ortsnamen tragen in sich vorgermanische und späterhin auch vorrömische Sprachwurzeln. Mit der Eroberung des Alpenraumes im Jahre 15 v. Chr. durch die Römer bildete vermutlich der Ziller die Grenze zwischen den Provinzen Rätien im Westen und Noricum im Osten. Die eingeborene Bevölkerung wurde allmählich romanisiert und teilassimiliert bis um 560 von Norden her eine transitale bajuwarische Einwanderung erfolgte.

Im Jahr 889 erfolgte die erstmalige urkundliche Erwähnung als „Cilarestale“. Der reiche Grundbesitz der Salzburger Erzbischöfe wurde durch eine Reihe von Schenkungen begründet deren Verwaltung die Meierämter von Zell am Ziller, Schwendau und Fügen übernahmen. Im Laufe des 8. Jahrhunderts erfolgte die Christianisierung des Zillertales und mündete im Jahr 739 in der Festlegung der Bistumsgrenzen zwischen der Diözese Säben-Brixen und der Diözese Salzburg, wobei der Ziller – den römischen Grenzziehungen entsprechend – den Grenzfluss bildete. Diese Grenzziehung ist heute noch kirchenrechtlich aufrecht und an der Dachgestaltung der Kirchtürme ersichtlich: auf der westlichen Seite (heute Diözese Innsbruck) sind die Kirchtürme überwiegend mit roten Ziegeldächern eingedeckt, während die Kirchtürme auf der östlichen Seite (Diözese Salzburg) grün gedeckt sind. Diese Farbgebung entsteht durch die Verwendung von Kupferblechen, welche sich die reichere Diözese Salzburg leisten konnte.

Erst im Jahr 1816 kam es zur Vereinigung des westlich des Zillers gelegenen Talteils mit dem Kronland Tirol und damit auch zu Österreich.

Im Zuge der regen Bergbautätigkeit um Schwaz (Silberbergbau) ab 1500 – Schwaz war damals die grösste Bergbaumetropole der damals bekannten Welt – brachten die Bergknappen auch die lutherische Lehre ins Zillertal, die vor allem im inneren Teil grosse Verbreitung fand. Diese „Inklinanten“ genannten Protestanten wurden im Zuge der Gegenreformation (Konzil von Trient, ab 1545) wurden zunehmend verfolgt und 1837 zum Auswandern gezwungen.

Im 19.Jahrhundert erfolgte mit der Errichtung von Schutzhütten und entsprechenden Wegen eine erste touristische Erschliessung die in den Jahren 1953 und 1954 mit dem Bau des Skigebietes Gerlosstein und der Eröffnung der Mayrhofner Penkenbahn den Startpunkt für die heutige fremdenverkehrstechnische Industrialisierung setzte.